Nadciśnienie a zaburzenia poznawcze – nowe odkrycia w neurologii

Nadciśnienie a zagrożenie neurokognitywne – co mówią najnowsze badania?

Przewlekłe nadciśnienie tętnicze stanowi istotny czynnik ryzyka rozwoju perioperacyjnych zaburzeń neurokognitywnych (PND) – wskazują na to najnowsze badania wykorzystujące zaawansowane metody analizy genetycznej. PND dotyka znaczący odsetek pacjentów poddawanych zabiegom chirurgicznym, z częstością występowania wahającą się od 11,7% do nawet 60%. Główne objawy obejmują pogorszenie umiejętności społecznych i zdolności poznawczych w okresie okołooperacyjnym, w tym spowolnione reakcje oraz obniżone zdolności uczenia się i zapamiętywania.

Dotychczasowe badania niejednoznacznie wskazywały na związek między przewlekłym nadciśnieniem a rozwojem PND. Naukowcy z Zunyi Medical University w Chinach postanowili zbadać tę zależność wykorzystując randomizację mendlowską (MR) – metodę pozwalającą na wnioskowanie o związkach przyczynowo-skutkowych z wykorzystaniem wariantów genetycznych jako zmiennych instrumentalnych.

“Perspektywa, że nadciśnienie tętnicze stanowi czynnik ryzyka PND, jest szeroko uznawana wśród większości anestezjologów. Niemniej jednak nadal brakuje przekonujących wielkoskalowych klinicznych badań kohortowych” – piszą autorzy badania.

Jakie mechanizmy łączą nadciśnienie z rozwojem PND?

Nadciśnienie tętnicze, dotykające ponad miliard dorosłych na całym świecie, może prowadzić do zaburzeń poznawczych poprzez promowanie odpowiedzi zapalnych w obrębie ośrodkowego układu nerwowego. Istotną rolę w patogenezie nadciśnienia odgrywa aktywacja układu renina-angiotensyna (RAS). W układzie tym wiązanie angiotensyny II (Ang II) z receptorem angiotensyny typu I (AT1R) prowadzi do skurczu naczyń, co jest głównym czynnikiem powodującym podwyższone ciśnienie krwi. Co istotne, aktywowany AT1R wykazuje silne działanie prozapalne i prooksydacyjne.

Badacze postawili hipotezę, że antagoniści receptora angiotensyny II (ARB), jako konwencjonalne leki przeciwnadciśnieniowe, mogą modulować prozapalne czynniki związane z nadciśnieniem w mózgu, wywierając tym samym efekt terapeutyczny w PND.

W pierwszej części badania przeprowadzono analizę MR, która wykazała istotny związek przyczynowy między nadciśnieniem a funkcjami poznawczymi (OR = 1,0767, P = 0,0057), lękiem (OR = 1,0046, P = 0,0187) i depresją (OR = 1,0054, P = 0,0149). Wyniki te wskazują jednoznacznie, że nadciśnienie tętnicze jest czynnikiem ryzyka dla pogorszenia funkcji poznawczych.

Następnie, wykorzystując metody bioinformatyczne, badacze przeprowadzili wspólną analizę zestawów danych związanych z PND/POCD (GSE95426 i GSE95070), genów związanych z zapaleniem (IRG) oraz genów docelowych dla leków ARB. Zidentyfikowano trzy kluczowe geny: Bdkrb1, Ccr1 i Thbs1, które potencjalnie pośredniczą w efektach neuroprotekcyjnych leków ARB.

Czy ARB i candesartan oferują skuteczną ochronę neurokognitywną?

W kolejnym etapie badania przeprowadzono eksperyment na mysim modelu PND. Myszy otrzymywały dootrzewnowo candesartan (przedstawiciel grupy ARB) w dawce 0,03 mg/kg/dzień. Funkcje poznawcze oceniano za pomocą testów behawioralnych, w tym testu labiryntu wodnego Morrisa i testu labiryntu Y.

Wyniki były obiecujące. Myszy otrzymujące candesartan wykazywały znacznie lepsze wyniki w testach poznawczych w porównaniu z grupą PND bez leczenia. Co więcej, badania molekularne wykazały, że candesartan zmniejszał ekspresję Bdkrb1 i Ccr1 w hipokampie, jednocześnie zwiększając ekspresję Thbs1.

“Nasze badanie ujelniło, że candesartan może łagodzić neurozapalenie hipokampa poprzez działanie na Bdkrb1, Ccr1 i Thbs1 oraz poprawiać zdolności poznawcze myszy z PND” – podsumowują autorzy.

Jak genomika i biomarkery napędzają nowe podejścia terapeutyczne?

Odkrycia te mają istotne implikacje kliniczne. Sugerują, że pacjenci z nadciśnieniem tętniczym mogą być bardziej narażeni na rozwój PND i mogą wymagać szczególnej uwagi w okresie okołooperacyjnym. Co więcej, leki ARB, takie jak candesartan, mogą oferować podwójną korzyść dla pacjentów z nadciśnieniem – nie tylko kontrolują ciśnienie krwi, ale także mogą chronić przed rozwojem zaburzeń poznawczych po operacji.

Mechanizm neuroprotekcyjny candesartanu wydaje się być związany z jego zdolnością do hamowania osi Ang II-AT1R i wzmacniania przeciwzapalnych efektów mediowanych przez AT2R. W warunkach fizjologicznych utrzymywana jest dynamiczna równowaga między AT1R, AT2R i specyficzną przeciwzapalną osią Ang(1-7)-Mas R. Kiedy pojawiają się bodźce zewnętrzne (takie jak uraz, operacja), ta dynamiczna równowaga zostaje zaburzona, a oś Ang II-AT1R zaczyna odgrywać główną rolę, co może być jednym z kluczowych powodów występowania PND u różnych pacjentów, w tym u osób z nadciśnieniem.

Interesującym aspektem badania jest identyfikacja konkretnych genów docelowych, na które oddziałuje candesartan. Rodzina kininy pełni kluczową rolę jako mediator zapalny, wywierając efekty prozapalne poprzez wiązanie się z wysoce selektywnymi receptorami sprzężonymi z białkiem G – Bdkrb1 (B1R) i Bdkrb2 (B2R). Szlak sygnałowy mediowany przez układ kininy odgrywa istotną rolę w kaskadzie reakcji zapalnych wyzwalanych w chorobach układu sercowo-naczyniowego, szczególnie w nadciśnieniu.

Aktywacja B1R wpływa na odpowiedź immunologiczną poprzez regulację migracji białych krwinek, aktywację mikrogleju i produkcję cytokin. Badanie wykazało, że ekspresja czynników zapalnych (IL-1β, TNF-α, IL-6) i B1R była podwyższona w hipokampie myszy z PND. Natomiast w grupie leczonej candesartanem wyniki były przeciwne, co sugeruje, że candesartan może hamować kaskadę reakcji zapalnych mediowanych przez B1R poprzez hamowanie uwalniania czynników zapalnych w hipokampie.

Co ciekawe, wcześniejsze badania ujawniły potencjalny mechanizm komunikacji krzyżowej między B1R a układem RAS. “Candesartan selektywnie hamuje AT1R, zwiększając tym samym aktywność AT2R. Eksperymenty na zwierzętach wykazały, że Ang II może indukować regulację w górę B1R, a ta regulacja w górę zanika po knockout AT1R” – zauważają badacze. Odkrycie to, w połączeniu z wynikami badania, sugeruje, że B1R działa jako cel downstream AT1R.

Ccr1, kolejny klasyczny czynnik prozapalny należący do receptorów sprzężonych z białkiem G, odgrywa kluczową rolę w agregacji i chemotaksji białych krwinek podczas zapalenia. Podobnie jak receptory kininy, Ccr1 przyczynia się do aktywacji mikrogleju. Wcześniejsze badania potwierdziły, że ekspresja Ccr1 jest wykrywalna zarówno w neuronach, jak i w komórkach mikrogleju. Regulacja w górę CCR1 może promować uwalnianie TNF-α i IL-1β poprzez aktywację szlaku Ras/MEK/ERK.

Rodzina trombospondyny (Thbs) reguluje dynamikę adhezji komórek i produkcję białek macierzy pozakomórkowej w odpowiedzi na stres i urazy. Jest to rodzaj wielodomenowej glikoproteiny związanej z wapniem, zlokalizowanej głównie na powierzchni błony komórkowej. Ze względu na swoją unikalną strukturę trimeryczną, THBS jest głęboko zaangażowany w liczne procesy biologiczne poprzez interakcje z różnymi białkami docelowymi, takimi jak angiogeneza, ruch komórek, apoptoza, skład cytoszkieletu i odpowiedzi macierzy pozakomórkowej (ECM).

Jaką rolę odgrywają procesy zapalne i komórki immunologiczne?

Aby zbadać udział podzbiorów komórek układu odpornościowego w powstawaniu neurozapalenia, przeprowadzono analizę infiltracji immunologicznej. Wyniki wskazały na znaczące różnice w komórkach plazmatycznych, MoDC i makrofagach M1 między grupą PND a grupą kontrolną.

“Neurozapalenie dotyczy reakcji zapalnej ośrodkowego układu nerwowego w odpowiedzi na bodźce, takie jak infekcja, uraz, autoimmunizacja i zaburzenia metaboliczne. Obejmuje głównie mikroglej, astrocyty, neurony i infiltrujące komórki odpornościowe w mózgu (takie jak komórki T i komórki plazmatyczne)” – wyjaśniają autorzy.

Modyfikacja mikrośrodowiska immunologicznego w mózgu może potencjalnie prowadzić do neurozapalenia. Chociaż główną rolą neurozapalenia jest ochrona układu nerwowego przed szkodliwymi czynnikami, nadmierne i nieprawidłowe odpowiedzi zapalne mogą prowadzić do uszkodzenia neuronów i dysfunkcji ośrodkowego układu nerwowego.

Czynniki zapalne uwalniane podczas zapalenia obwodowego mogą aktywować centralny mikroglej i astrocyty poprzez barierę krew-mózg, inicjując i nasilając neurozapalenie. Chociaż komórki plazmatyczne charakteryzują się głównie produkcją przeciwciał, mogą wydzielać różne czynniki prozapalne (IL-1β, IL-6, TNF-α) w celu wzmocnienia odpowiedzi zapalnej, co jest zgodne z wynikami badania.

Ponadto odkryto, że gen B1R wykazuje stosunkowo wysoką negatywną korelację z komórkami plazmatycznymi, podczas gdy THBS1 wykazuje stosunkowo wysoką pozytywną korelację z MoDC. To odkrycie sugeruje, że odpowiedzi zapalne mediowane przez komórki plazmatyczne i MoDC mogą być regulowane przez ekspresję genów B1R i THBS1.

Mikroglej stanowi niezbędną część makrofagów w mózgu. Ze względu na ich kluczową rolę w procesie neurozapalenia, analizowano ekspresję mikrogleju typu M1 w hipokampie trzech grup myszy. Wyniki wskazały, że candesartan hamował ekspresję specyficznego przeciwciała Iba-1 mikrogleju w hipokampie myszy po operacji, a także CD86.

Co wnoszą analizy miRNA i ceRNA w zrozumieniu PND?

MiRNA odgrywa kluczową rolę w procesach regulacyjnych genów i białek biologicznych, a także w różnych złożonych procesach fizjologicznych. Może hamować translację lub degradację mRNA, tym samym tłumiąc ekspresję genów. Aby dogłębnie zbadać mechanizmy regulacji genów trzech biomarkerów Bdkrb1, Ccr1 i Thbs1, ustanowiono sieć ceRNA LncRNA-miRNA-mRNA, która ma ogromne znaczenie dla wystąpienia PND.

Wyniki ujawniły, że trzy miRNA (mmu-miR-344f-3p, mmu-miR-3065-5p i mmu-miR-377-3p) zaangażowane w regulację Thbs1 i ich odpowiednie 20 lncRNA były kluczowymi cząsteczkami PND. Cząsteczki te mogłyby służyć jako potencjalne genetyczne i epigenetyczne biomarkery związane z neurozapaleniem w PND. Wśród nich, w szczególności miR-377-3p reguluje odpowiedzi zapalne, proliferację komórek i wskaźnik apoptozy.

W ramach badania przeprowadzono również analizę predykcji leków w celu identyfikacji potencjalnych terapeutyków ukierunkowanych na zidentyfikowane biomarkery. Trzy ludzkie homologiczne biomarkery odpowiadały 31 lekom, takim jak witamina A, decytabina i DY131. Na podstawie tych ustaleń skonstruowano sieć interakcji lek-gen, która może być pomocna w identyfikacji nowych strategii terapeutycznych dla PND.

Jakie wyzwania i przyszłe kierunki badań wskazują wyniki?

Badanie to ma pewne ograniczenia. Chociaż efekt candesartanu w tłumieniu neurozapalenia został wstępnie potwierdzony, potencjalne efekty innych ARB pozostają niepotwierdzone. Ponadto, pomimo stwierdzenia w tym badaniu, że candesartan może złagodzić neurozapalenie hipokampa u myszy z PND poprzez modulację genów związanych z zapaleniem związanych z nadciśnieniem (Bdkrb1, Ccr1 i Thbs1), model zwierzęcy zastosowany w badaniu nie uwzględniał czynnika nadciśnieniowego.

W kolejnych badaniach naukowcy zamierzają wykorzystać model zwierzęcy integrujący nadciśnienie i PND, aby głębiej zbadać następujące dwa pytania naukowe: (1) Jako czynnik ryzyka, jaka jest dokładna częstość występowania PND wywołanego nadciśnieniem? Pomoże to uzupełnić łańcuch dowodów bezpośredniego związku między tymi dwoma zaburzeniami neurologicznymi. (2) Czy jako konwencjonalne leki przeciwnadciśnieniowe, ARB posiadają potencjalną wartość w zapobieganiu i leczeniu PND w “populacjach wysokiego ryzyka”, osiągając tym samym cel “jednej interwencji, podwójnego efektu terapeutycznego” w kontekście badań neuronauki?

Dla lekarzy praktykujących, badanie to podkreśla znaczenie monitorowania funkcji poznawczych u pacjentów z nadciśnieniem tętniczym poddawanych zabiegom chirurgicznym. Sugeruje również, że wybór leków przeciwnadciśnieniowych może mieć znaczenie dla wyniku neuropsychologicznego – ARB mogą oferować dodatkowe korzyści neuroprotekcyjne w porównaniu z innymi klasami leków.

Badanie rzuca również światło na złożone interakcje między układem sercowo-naczyniowym a układem nerwowym. Wskazuje, że zaburzenia w jednym układzie mogą mieć kaskadowe efekty w drugim, podkreślając znaczenie holistycznego podejścia do opieki nad pacjentem.

W kontekście rosnącej populacji osób starszych, u których zarówno nadciśnienie tętnicze, jak i zabiegi chirurgiczne są powszechne, zrozumienie i łagodzenie PND staje się coraz ważniejsze. Badanie to oferuje obiecującą strategię terapeutyczną, która może poprawić wyniki neurologiczne w tej wrażliwej populacji.

Podsumowując, badanie to dostarcza przekonujących dowodów na przyczynowy związek między nadciśnieniem tętniczym a zaburzeniami poznawczymi i identyfikuje potencjalny mechanizm molekularny, poprzez który leki ARB mogą łagodzić te zaburzenia. Wyniki te mają znaczące implikacje dla praktyki klinicznej i otwierają nowe możliwości interwencji terapeutycznych mających na celu poprawę wyników neurologicznych u pacjentów poddawanych zabiegom chirurgicznym.

Podsumowanie

Najnowsze badania wykorzystujące zaawansowane metody analizy genetycznej potwierdziły, że przewlekłe nadciśnienie tętnicze jest istotnym czynnikiem ryzyka rozwoju perioperacyjnych zaburzeń neurokognitywnych (PND). Badacze z Zunyi Medical University, stosując randomizację mendlowską, wykazali bezpośredni związek przyczynowy między nadciśnieniem a pogorszeniem funkcji poznawczych, lękiem i depresją. W badaniach na modelu zwierzęcym udowodniono, że candesartan, lek z grupy antagonistów receptora angiotensyny II (ARB), może łagodzić neurozapalenie poprzez wpływ na ekspresję genów Bdkrb1, Ccr1 i Thbs1. Odkryto również, że procesy zapalne i komórki immunologiczne, szczególnie komórki plazmatyczne i mikroglej, odgrywają kluczową rolę w rozwoju PND. Wyniki sugerują, że pacjenci z nadciśnieniem wymagają szczególnej uwagi w okresie okołooperacyjnym, a leki ARB mogą oferować podwójną korzyść – kontrolę ciśnienia krwi oraz ochronę funkcji poznawczych.