Innowacyjna metoda zwiększa biodostępność leków trudno rozpuszczalnych

Czy innowacyjna metoda poprawia biodostępność leku?

Badanie zaprezentowane w artykule dotyczy innowacyjnej formulacji dekrystalizującej, która została zaprojektowana jako alternatywa dla tradycyjnych metod dyspersji stałej stosowanych w celu poprawy rozpuszczalności i biodostępności leków trudno rozpuszczalnych w wodzie. Autorzy zastosowali podejście eksperymentalne, w którym testowano różne stężenia i rodzaje poloksamerów w połączeniu z czynnikami sieciującymi, aby opracować optymalną formulację dla candesartanu cilexetil – leku przeciwnadciśnieniowego o niskiej rozpuszczalności w wodzie.

Populacja badana w tym przypadku obejmowała próbki formulacji zawierających różne stężenia poloksamerów (407 i 188) w zakresie 5-25% w/w rozpuszczonych w propylenie glikolu. Badanie było ukierunkowane na ocenę parametrów fizykochemicznych, takich jak temperatura dekrystalizacji, czas dekrystalizacji oraz rozpuszczalność leku w przygotowanych formulacjach. Dodatkowo przeprowadzono analizę FTIR, badanie uwalniania in vitro oraz porównawczą ocenę przemysłową w stosunku do konwencjonalnych metod dyspersji stałej.

Jak optymalna formulacja wpływa na upłynnienie i rozpuszczalność leku?

Najważniejsze informacje z badania wskazują, że opracowana formulacja dekrystalizująca składająca się z 20% w/w poloksamer 407 rozpuszczonego w propylenie glikolu wykazała optymalną kombinację właściwości. Formulacja ta pozostaje w stanie stałym w temperaturze pokojowej, co zapewnia stabilność podczas przechowywania, natomiast ulega upłynnieniu w temperaturze ciała (37°C) w czasie krótszym niż 5 minut. Mechanizm tego zjawiska opiera się na tworzeniu sieci wiązań wodorowych między poloksamerem a propylenem glikolem, które ulegają reorganizacji pod wpływem temperatury. Analiza FTIR potwierdziła przesunięcie pasm absorpcyjnych grup OH (z 3309 do 3343 cm^-1), co wskazuje na tworzenie wiązań wodorowych między monomerycznymi jednostkami polimeru a propylenem glikolem.

Badanie rozpuszczalności wykazało, że optymalna formulacja zwiększyła rozpuszczalność candesartanu cilexetil do 5,51 ± 0,08 mg/g w porównaniu z 0,97 ± 0,01 mg/g w samym propylenie glikolu. Ponadto testy uwalniania in vitro ujawniły, że formulacja dekrystalizująca osiągnęła 83,6% uwolnienia leku w ciągu 45 minut, co znacząco przekracza wymagany poziom 80% i stanowi 23-krotną poprawę w porównaniu z surowym lekiem. Efektywność rozpuszczania wzrosła z 1,8 ± 0,8% dla surowego leku do 80,6 ± 3,9% dla formulacji dekrystalizującej.

Jakie mechanizmy i technologie napędzają sukces dekrystalizacji?

Wyniki badania wskazują na kilka mechanizmów odpowiedzialnych za poprawę rozpuszczalności leku: (1) szybkie upłynnienie formulacji w temperaturze fizjologicznej, (2) natychmiastowa solubilizacja leku, (3) tworzenie struktur micelarnych przez poloksamer, które zwiększają rozpuszczalność leku, oraz (4) dyspersja leku na poziomie molekularnym w matrycy polimeru, co sugeruje jego amorficzną postać.

W badaniu wykorzystano metodę UPLC (ultra-performance liquid chromatography) do oznaczania stężenia candesartanu cilexetil. Opracowana metoda analityczna wykazała dobrą liniowość w zakresie stężeń 0,5-20 μg/ml z wartością współczynnika regresji (r²) wynoszącą 0,9999. Czas retencji candesartanu cilexetil wynosił 2,2 minuty, a maksimum absorpcji UV obserwowano przy długości fali 254,0 nm.

Który czynnik sieciujący gwarantuje najlepsze wyniki?

Istotnym etapem badania był wybór odpowiedniego czynnika sieciującego. Spośród trzech potencjalnych czynników (izopropanol, propylene glikol i glicerol), propylene glikol okazał się optymalny ze względu na zdolność do tworzenia trójwymiarowej struktury krystalicznej z poloksamerem w niskiej temperaturze, która ulega upłynnieniu w wyższej temperaturze. Izopropanol, mimo że rozpuszczał poloksamer w podwyższonej temperaturze, nie tworzył odpowiedniej sieci wiązań wodorowych umożliwiających formowanie struktury krystalicznej podczas chłodzenia. Z kolei glicerol nie był w stanie rozpuścić polimeru ani w niskiej, ani w wysokiej temperaturze.

Porównanie z dostępną na rynku tabletką zawierającą candesartan cilexetil wykazało przewagę opracowanej formulacji dekrystalizującej pod względem profilu uwalniania. Tradycyjne tabletki, które polegają głównie na środkach rozpadających bez obecności inhibitorów wytrącania (takich jak poloksamer), wykazują ograniczoną skuteczność w zwiększaniu rozpuszczalności leków trudno rozpuszczalnych w wodzie. Dodatkowo, wykorzystanie poloksamerów, które wykazują aktywność inhibitorów glikoproteiny P, może potencjalnie zwiększyć przenikanie i biodostępność leków wrażliwych na działanie tego transportera, takich jak candesartan cilexetil.

Czy przemysłowe podejście zmienia zasady gry w farmaceutyce?

Ocena przemysłowa wykazała, że opracowana formulacja dekrystalizująca uzyskała wyższy wynik (23 na 25 punktów) w porównaniu z konwencjonalnymi metodami, takimi jak liofilizacja (5 punktów), suszenie rozpyłowe (7 punktów), metoda odparowania rozpuszczalnika (11 punktów), ekstruzja na gorąco (15 punktów) i technologia mikrofalowa (19 punktów). Formulacja dekrystalizująca eliminuje użycie rozpuszczalników organicznych, zmniejsza zużycie energii, upraszcza proces produkcji i skraca czas przetwarzania, co przekłada się na znaczące korzyści ekonomiczne i środowiskowe.

Badanie to przedstawia obiecujące podejście do zwiększenia biodostępności leków trudno rozpuszczalnych w wodzie, które może znaleźć zastosowanie w praktyce klinicznej. Opracowana formulacja dekrystalizująca stanowi przełom w kierunku zrównoważonych przemysłowych procesów produkcji farmaceutycznej, które eliminują kluczowe ograniczenia istniejących metod dyspersji stałej.

Podsumowanie

Przeprowadzone badanie koncentrowało się na innowacyjnej formulacji dekrystalizującej z wykorzystaniem poloksamerów jako alternatywy dla tradycyjnych metod dyspersji stałej. Optymalna formulacja zawierająca 20% poloksamer 407 w propylenie glikolu wykazała znaczącą poprawę właściwości rozpuszczalności candesartanu cilexetil, zwiększając ją ponad pięciokrotnie w porównaniu z samym propylenem glikolem. Formulacja charakteryzuje się stabilnością w temperaturze pokojowej i szybkim upłynnieniem w temperaturze ciała, osiągając 83,6% uwolnienia leku w ciągu 45 minut. Mechanizm działania opiera się na tworzeniu sieci wiązań wodorowych i struktur micelarnych. W ocenie przemysłowej metoda uzyskała najwyższą punktację (23/25) wśród dostępnych technologii, oferując znaczące korzyści ekonomiczne i środowiskowe poprzez eliminację rozpuszczalników organicznych i uproszczenie procesu produkcji.