Candesartan w neuroprotekcji przy chorobie Huntingtona – nowe dane

Jak Candesartan wpływa na neuroprotekcję w HD?

Candesartan wykazuje działanie neuroprotekcyjne w chorobie Huntingtona poprzez modulację układu renina-angiotensyna

Choroba Huntingtona (HD) to postępujące schorzenie neurodegeneracyjne charakteryzujące się zaburzeniami ruchowymi (szczególnie mimowolnymi ruchami pląsawiczymi), pogorszeniem funkcji poznawczych oraz zaburzeniami psychiatrycznymi. Patogeneza HD obejmuje dysfunkcję mitochondriów, zaburzenia metabolizmu energetycznego, stres oksydacyjny, ekscytotoksyczność, zaburzenia transkrypcji i zaburzoną transmisję synaptyczną. Choroba jest spowodowana niestabilną ekspansją powtórzeń trójnukleotydów CAG w genie huntingtyny (HTT), prowadzącą do produkcji zmutowanego białka, które gromadzi się głównie w prążkowiu, powodując postępującą utratę neuronów.

Interesującym aspektem choroby Huntingtona jest fakt, że ekspresja zmutowanego genu huntingtyny występuje również w kardiomiocytach pacjentów z HD, prowadząc do niewydolności serca i nadciśnienia, co stanowi główną przyczynę śmierci u tych pacjentów. Jednocześnie choroby układu sercowo-naczyniowego mogą negatywnie wpływać na funkcje i strukturę mózgu, przyspieszając progresję chorób neurodegeneracyjnych, w tym HD. “Złożone powiązania między dysfunkcją mózgu a układem sercowo-naczyniowym stanowią dodatkowe wyzwanie w leczeniu pacjentów z chorobą Huntingtona” – wskazują badacze.

Jaką rolę odgrywa układ renina-angiotensyna w chorobie Huntingtona?

W tym kontekście, układ renina-angiotensyna (RAS), występujący zarówno w ośrodkowym, jak i obwodowym układzie nerwowym, jest coraz częściej wiązany z chorobami neuropsychiatrycznymi i neurodegeneracyjnymi, w tym HD. RAS składa się z dwóch głównych osi: pierwsza to oś enzymu konwertującego angiotensynę (ACE), który przekształca angiotensynę I (Ang I) w angiotensynę II (Ang II), która z kolei wiąże się z receptorami AT1R lub AT2R. Druga oś, nazywana osią przeciwregulacyjną, składa się z ACE2, angiotensyny-(1-7) i receptora Mas. Podczas gdy aktywacja osi ACE/Ang II/AT1R wiąże się z procesami neurodegeneracyjnymi poprzez stymulację nagromadzenia markerów zapalnych i wolnych rodników, oś ACE2/Ang-(1-7)/Mas wykazuje działanie neuroprotekcyjne poprzez wspieranie przeżycia neuronów i redukcję stresu oksydacyjnego.

Badania pośmiertne wykazały zmniejszoną aktywność ACE w regionach mózgu dotkniętych HD, w tym w prążkowiu i istocie czarnej. Dodatkowo, aktywność ACE2 w prążkowiu oraz poziomy angiotensyny-(1-7) są obniżone w mysich modelach HD, podczas gdy ekspresja receptora AT1 jest zwiększona. Odkrycia te wskazują na przesunięcie równowagi RAS w kierunku patologicznej, prozapalnej osi klasycznej, co stanowi silne biologiczne uzasadnienie dla ukierunkowania modulacji RAS jako strategii terapeutycznej w HD.

Czy model eksperymentalny potwierdza neuroprotekcyjne działanie Candesartanu?

Naukowcy z Egiptu postanowili zbadać potencjalne właściwości neuroprotekcyjne Candesartanu, selektywnego antagonisty receptora AT1, w łagodzeniu neurodegeneracji wywołanej przez 3-nitropropionian (3NP) w modelu HD. 3NP jest toksyną środowiskową, która naśladuje patologię i zaburzenia motoryczne związane z chorobą Huntingtona poprzez nieodwracalne hamowanie dehydrogenazy bursztynianowej, zakłócanie cyklu Krebsa i w konsekwencji zmniejszanie poziomu ATP w mózgu. Dodatkowo, 3NP indukuje produkcję wolnych rodników, upośledza mechanizmy obrony antyoksydacyjnej mózgu i promuje uwalnianie cytokin prozapalnych, w tym TNF-α, NF-κB i interleukiny-1β.

W badaniu wykorzystano dorosłe samce szczurów albinosów Wistar, które podzielono na 5 grup: grupę kontrolną, grupę otrzymującą Candesartan (5 mg/kg), grupę otrzymującą 3NP (10 mg/kg) oraz dwie grupy otrzymujące 3NP w połączeniu z Candesartanem (2,5 lub 5 mg/kg). Po 14 dniach przeprowadzono testy behawioralne, a następnie analizy biochemiczne i histopatologiczne.

Wyniki były niezwykle obiecujące. “Nasze badanie dostarcza nowatorskich informacji na temat potencjalnych biologicznych mechanizmów stojących za neuroprotekcyjną skutecznością Candesartanu przeciwko neurotoksyczności wywołanej przez 3NP w modelu HD” – piszą autorzy badania. Leczenie Candesartanem skutecznie złagodziło zaburzenia behawioralne i neurodegenerację, co zostało potwierdzone przez: (1) poprawę zaburzeń poznawczych i motorycznych; (2) znaczącą poprawę w obserwacjach histologicznych i immunohistopatologicznych; (3) aktywację neuroprotekcyjnego szlaku Ang II/AT2R/Ang-(1-7)/Mas receptor i CREB/BDNF/PGC1-alfa, które promują neurogenezę; (4) hamowanie dysfunkcji mitochondrialnej i stresu oksydacyjnego w prążkowiu.

W testach behawioralnych szczury, które otrzymały 3NP, wykazywały znaczne upośledzenie funkcji poznawczych i motorycznych. Jednak współpodawanie Candesartanu znacząco poprawiło te parametry. W teście rozpoznawania nowych obiektów zwierzęta leczone Candesartanem spędzały więcej czasu na eksploracji nowych obiektów, co wskazuje na lepszą pamięć rozpoznawczą. W teście otwartego pola zaobserwowano zwiększoną aktywność lokomotoryczną, a w labiryncie wodnym Morrisa – lepszą pamięć przestrzenną.

Co ciekawe, badacze zaobserwowali również, że podawanie 3NP prowadziło do znacznego zmniejszenia masy ciała szczurów (o 17,53% w porównaniu do grupy kontrolnej), co jest jedną z cech HD. Współleczenie Candesartanem w dawkach 2,5 mg/kg i 5 mg/kg przez 14 dni znacząco zwiększyło masę ciała odpowiednio o 1,07 i 1,1 raza w porównaniu do grupy 3NP, choć nie zaobserwowano statystycznie istotnej różnicy między dwiema grupami leczonymi Candesartanem.

Jak badania histopatologiczne i biochemiczne wyjaśniają mechanizmy leczenia?

Badanie histopatologiczne wykazało normalną strukturę histologiczną w grupie kontrolnej i grupie leczonej tylko Candesartanem. Natomiast intoksykacja 3NP ujawniła ciężki obrzęk okołoneuronalny i ciężką astrogliozę. Co interesujące, współleczenie Candesartanem złagodziło efekt 3NP – podawanie 2,5 mg/kg Candesartanu wykazało umiarkowany obrzęk okołoneuronalny, który znikał przy podawaniu wyższej dawki 5 mg/kg. Nasilenie astrogliozy stało się umiarkowane w grupie współleczonej 2,5 mg/kg Candesartanu i łagodne w grupie współleczonej 5 mg/kg Candesartanu.

Analizy biochemiczne wykazały, że Candesartan indukował ekspresję osi Ang-(1-7)/MasR oraz receptora AT2, przy czym wyższa dawka (5 mg/kg) wykazywała bardziej znaczący wpływ. Grupa, której wstrzyknięto 10 mg/kg 3NP, wykazała znaczne zmniejszenie zawartości AT2R, receptora angiotensyny-(1-7)/Mas i pS133-CREB odpowiednio o 74,01%, 78,61% i 84,81% w porównaniu do grupy normalnej. Przeciwnie, współpodawanie 5 mg/kg Candesartanu spowodowało znaczny wzrost poziomów AT2R o 3,48 raza, receptora angiotensyny-(1-7)/Mas o 4,21 raza i pS133-CREB o 5,17 raza w porównaniu do grupy 3NP.

Leczenie Candesartanem prowadziło również do wysokiego poziomu CREB (białka wiążącego element odpowiedzi na cAMP) i ekspresji BDNF (neurotroficznego czynnika pochodzenia mózgowego), które są kluczowe dla neuroprotekcji i przeżycia komórek. Intoksykacja 3NP spowodowała znaczny spadek poziomów PGC-1α i BDNF odpowiednio o 70,76% i 64,7% w porównaniu do grupy kontrolnej. Natomiast współleczenie 5 mg/kg Candesartanu wykazało znaczny wzrost zawartości PGC-1α o 2,72 raza i BDNF o 2,64 raza w porównaniu do grupy 3NP.

Co istotne, badanie wykazało, że Candesartan poprawiał funkcję mitochondrialną poprzez znaczące zwiększenie zawartości białka PGC-1α, które odgrywa ważną rolę w biogenezie mitochondrialnej i utrzymaniu homeostazy energetycznej mózgu. PGC-1α, koaktywator transkrypcyjny, pełni istotną funkcję w procesie biogenezy mitochondrialnej i utrzymaniu homeostazy energetycznej mózgu. Jego zdolność do wzmacniania aktywności transportu elektronów w mitochondriach i aktywowania kompleksowego programu anty-ROS czyni go wysoce pożądanym białkiem do regulowania lub łagodzenia szkodliwych skutków związanych z upośledzoną funkcją mitochondrialną, która jest wyraźna we wczesnych stadiach zaburzeń neurodegeneracyjnych.

Dodatkowo, współpodawanie Candesartanu prowadziło do znacznego wzrostu stężenia antyoksydantów NQO-1 i HO-1, szczególnie przy wyższej dawce (5 mg/kg). NQO1 ma właściwości neuroprotekcyjne poprzez łagodzenie uszkodzeń oksydacyjnych poprzez konwersję wysoce reaktywnych chinonów w mniej reaktywne hydrochinony. HO-1 z kolei jest zaangażowany w promowanie uwalniania czynników neurotroficznych, co potwierdzono u myszy, które doznały udaru, gdzie zwiększoną regenerację przypisywano nadekspresji HO-1 poprzez aktywację sygnalizacji BDNF-PI3K/Akt w hipokampie.

Badanie wykazało również, że leczenie Candesartanem hamowało ekspresję białkową szlaku JNK/c-Jun/kaspaza-3, co jest istotne, ponieważ aktywacja JNK/p-c-Jun prowadzi do aktywacji kaspazy-3, pośrednicząc w apoptotycznej śmierci komórek. Intoksykacja 10 mg/kg 3NP spowodowała znaczny wzrost ekspresji JNK (7,63 raza), c-Jun (8,78 raza) i kaspazy-3 (9,41 raza) wraz ze znacznym spadkiem ekspresji surwiwiny o 73,53% w porównaniu do grupy normalnej. Jednak współpodawanie 5 mg/kg Candesartanu zniosło ten efekt, powodując znaczne zmniejszenie ekspresji JNK (71,71%), c-Jun (64,96%) i kaspazy-3 (38,63%) wraz z podwyższeniem ekspresji surwiwiny (3,04 raza) w porównaniu do grupy 3NP.

Jednocześnie Candesartan zwiększał ekspresję surwiwiny, białka należącego do rodziny inhibitorów apoptozy, które hamuje aktywację kaspazy-3 i kaspazy-7. Surwiwina, niedawno odkryty członek rodziny białek inhibitorów apoptozy (IAP), była implikowana w różnych chorobach neurodegeneracyjnych, takich jak stwardnienie zanikowe boczne (ALS) i udar mózgu. Sugerowano, że wzmocnienie szlaku sygnałowego surwiwiny mogłoby potencjalnie przyczynić się do terapeutycznego leczenia zaburzeń neurodegeneracyjnych i upośledzenia poznawczego.

Jakie są implikacje terapeutyczne i ograniczenia stosowania Candesartanu?

Jakie są praktyczne implikacje tych wyników dla lekarzy? Badanie sugeruje, że modulacja RAS poprzez blokadę AT1R może być obiecującym podejściem terapeutycznym w leczeniu HD. Jest to szczególnie istotne w kontekście pacjentów z HD, którzy często cierpią na powikłania kardiologiczne. Candesartan, jako lek przeciwnadciśnieniowy, mógłby potencjalnie leczyć zarówno nadciśnienie, jak i łagodzić neurodegenerację.

Warto zauważyć, że różne strategie ukierunkowane na RAS, takie jak inhibitory ACE, agoniści AT₂R i agoniści MasR, wykazały neuroprotekcyjną rolę w różnych modelach neurodegeneracji. Jednak blokada receptora AT1 za pomocą Candesartanu zapewnia wyraźne korzyści. W przeciwieństwie do inhibitorów ACE, które mogą zmniejszać zarówno szkodliwą Ang II, jak i ochronną Ang-(1-7), Candesartan selektywnie hamuje szkodliwe efekty pośredniczone przez receptor AT1, jednocześnie zachowując lub zwiększając dostępność Ang II do aktywacji receptora AT2 i syntezy Ang-(1-7). Pozwala to na pośrednią stymulację ochronnych ramion RAS bez zmniejszania ogólnego napięcia RAS.

Badanie ma jednak pewne ograniczenia. Brakuje bezpośredniego potwierdzenia mechanistycznego dotyczącego wpływu Candesartanu na ekspresję surwiwiny. Podczas gdy surwiwina jest kluczowym markerem antyapoptotycznym, jej regulacja przez Candesartan pozostaje spekulacyjna i wymaga dalszych badań, zwłaszcza biorąc pod uwagę, że większość badań nad surwiwiną koncentrowała się na onkologii, a nie na neurodegeneracji.

Dodatkowo, translacja kliniczna wymaga oceny efektów Candesartanu u pacjentów z HD z współistniejącym nadciśnieniem, ponieważ modulacja ciśnienia krwi może wpływać zarówno na OUN, jak i na wyniki sercowo-naczyniowe. Jest to szczególnie istotne, biorąc pod uwagę, że zmutowana huntingtyna jest wyrażana w kardiomiocytach, przyczyniając się do dysfunkcji serca i nadciśnienia, które są jednymi z głównych przyczyn śmiertelności u pacjentów z HD. Ponadto, choroby układu sercowo-naczyniowego mogą przyspieszać progresję neurodegeneracji poprzez upośledzenie perfuzji mózgowej i promowanie ogólnoustrojowego stanu zapalnego.

Przyszłe badania powinny zatem eksplorować podwójny neuroprotekcyjny i kardioprotekcyjny potencjał Candesartanu w translacyjnych modelach HD oraz w warunkach klinicznych, gdzie neurodegeneracja i dysfunkcja sercowo-naczyniowa się przecinają. Badanie roli Candesartanu zarówno w centralnej, jak i obwodowej modulacji RAS może otworzyć nowe drogi terapeutyczne dla pacjentów z HD, szczególnie tych zagrożonych lub cierpiących na powikłania sercowo-naczyniowe.

Czy Candesartan może stać się częścią arsenału terapeutycznego w leczeniu HD?

Czy Candesartan może stać się częścią arsenału terapeutycznego w leczeniu choroby Huntingtona? Wyniki tego badania są obiecujące, ale potrzebne są dalsze badania, szczególnie kliniczne, aby zweryfikować wyniki i ocenić długoterminowe efekty terapii Candesartanem u pacjentów z HD. Czy leczenie pacjentów z HD lekami z grupy sartanów powinno być rozważane w praktyce klinicznej? To pytanie pozostaje otwarte, ale dane przedkliniczne sugerują, że może to być wartościowy kierunek badań.

Podsumowując, badanie to oferuje pierwsze empiryczne poparcie dla neuroprotekcyjnego wpływu Candesartanu w łagodzeniu degeneracji prążkowia i dysfunkcji mitochondrialnej wywołanej przez 3NP, a tym samym hamowaniu progresji choroby Huntingtona poprzez aktywację szlaku AngII/AT2R/Ang-(1-7)/MasR/CREB/BDNF, a także zaangażowanie JNK/c-Jun i surwiwiny. Otwiera to nowe perspektywy i możliwości wykorzystania blokerów receptora AT1 w leczeniu HD, szczególnie u pacjentów z współistniejącymi chorobami układu sercowo-naczyniowego.

Podsumowanie

Badanie egipskich naukowców ujawnia obiecujący potencjał Candesartanu, selektywnego antagonisty receptora AT1, w neuroprotekcji u pacjentów z chorobą Huntingtona. W eksperymentalnym modelu HD wywołanym toksyczną 3-nitropropionianem, lek ten skutecznie łagodził neurodegenerację poprzez modulację układu renina-angiotensyna. Candesartan aktywował neuroprotekcyjny szlak Ang-(1-7)/MasR oraz receptor AT2, jednocześnie stymulując ekspresję białek CREB, BDNF i PGC-1α, kluczowych dla przeżycia neuronów i funkcji mitochondrialnych. Terapia poprawiła zarówno funkcje poznawcze i motoryczne w testach behawioralnych, jak i strukturę histologiczną prążkowia, zmniejszając obrzęk okołoneuronalny i astrogliozę. Mechanizmy działania obejmowały również zwiększenie stężenia antyoksydantów NQO-1 i HO-1, hamowanie apoptotycznego szlaku JNK/c-Jun/kaspaza-3 oraz zwiększenie ekspresji surwiwiny. Szczególnie istotne jest, że Candesartan, jako lek przeciwnadciśnieniowy, mógłby potencjalnie leczyć zarówno powikłania kardiologiczne częste w HD, jak i łagodzić neurodegenerację. Badanie dostarcza pierwszego empirycznego poparcia dla neuroprotekcyjnego wpływu blokady AT1R w chorobie Huntingtona, otwierając nowe perspektywy terapeutyczne, choć wymaga weryfikacji w badaniach klinicznych, szczególnie u pacjentów z współistniejącymi chorobami sercowo-naczyniowymi.